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　　国(guo)家(jia)药监局关于发(fa)布医疗(liao)器械注册质量管理体系

　　核查指南的通(tong)告（2020年 第19号(hao)）

　　为加(jia)强医疗器械(xie)产品注(zhu)(zhu)册工作的监督和指导(dao)，进一(yi)步(bu)提高医疗器械(xie)注(zhu)(zhu)册质(zhi)量管(guan)(guan)理体系核查工作质(zhi)量，国(guo)家药品监督管(guan)(guan)理局组织制定(ding)了医疗器械(xie)注(zhu)(zhu)册质(zhi)量管(guan)(guan)理体系核查指南（见附件），现予发布。

　　特此通告。

　　附件：医疗器械注册质量管理体系核查指南

　　国家药监局

　　2020年3月10日(ri)

　　附件

　　医疗器(qi)械注册质量管(guan)理体系核查指(zhi)南

　　一、目的和依据

　　为加(jia)强医(yi)疗器械(xie)产品注册(ce)工作(zuo)的(de)监督和指导，进(jin)一步提(ti)高医(yi)疗器械(xie)注册(ce)质量(liang)管(guan)理体系核查工作(zuo)质量(liang)，根据《医(yi)疗器械(xie)注册(ce)管(guan)理办法(fa)》《体外诊断试剂注册(ce)管(guan)理办法(fa)》《医(yi)疗器械(xie)生产质量(liang)管(guan)理规范》及其附录，制(zhi)定本指南。

　　二、适用范围

　　本指南适用于(yu)医疗器械监管部门对第二类(lei)、第三类(lei)医疗器械注(zhu)册质量(liang)管理体系现场核查。

　　三、基本原则

　　（一）应当在遵循《医疗(liao)器械生产质(zhi)量(liang)管(guan)理规范》及其附录的前提下使用(yong)本指南。

　　（二）医疗(liao)器械注册(ce)申请人（以下简称申请人），应当建立与产品实(shi)现(xian)过(guo)程相适应的质(zhi)量管理体(ti)系，确保(bao)其在(zai)医疗(liao)器械全生命周期(qi)管理过(guo)程中有效(xiao)运行，保(bao)证设计开(kai)发、生产等过(guo)程数据(ju)真实(shi)可(ke)靠、完整、可(ke)追溯，并与注册(ce)时(shi)提交的全部注册(ce)申报资料(liao)一致(zhi)。

　　（三）应(ying)当结合注册申(shen)报资料(liao)，重点关注与产品研(yan)制、生产有关的(de)设计开发、采购、生产管理(li)、质量控制等内容，以(yi)及真实性(xing)核查(cha)要求。

　　（四）核查结论(lun)按(an)照(zhao)《境内第三(san)类医疗器械注册质(zhi)量管理体系核查工作程序（暂行(xing)）》的要求(qiu)，分为(wei)通(tong)过(guo)(guo)核查、未(wei)通(tong)过(guo)(guo)核查、整(zheng)改后(hou)通(tong)过(guo)(guo)核查、整(zheng)改后(hou)未(wei)通(tong)过(guo)(guo)核查4种情形。

　　四、重点核查内容

　　（一）机构与人员(yuan)

　　应(ying)当配(pei)备与(yu)产(chan)品(pin)要(yao)求(qiu)相(xiang)适应(ying)的医疗器械设计研发人(ren)员，人(ren)员应(ying)当具有(you)与(yu)所开(kai)发产(chan)品(pin)相(xiang)适宜的专业知识、工作技能。

　　（二）厂房、设(she)施、设(she)备(bei)

　　1.产(chan)(chan)品设计和开(kai)发(fa)应当(dang)在适宜的(de)厂(chang)房与(yu)设施进行(xing)，用于检验(yan)和临(lin)床试验(yan)样(yang)品生产(chan)(chan)的(de)厂(chang)房与(yu)设施，应当(dang)满足研发(fa)与(yu)生产(chan)(chan)产(chan)(chan)品的(de)质量控制(zhi)要求(qiu)。

　　2.应(ying)当配备(bei)与申报(bao)注(zhu)册产品(pin)(pin)相适应(ying)的(de)场所、设(she)备(bei)和仪器，包括用(yong)于注(zhu)册检(jian)验和临床试(shi)验的(de)样品(pin)(pin)试(shi)制的(de)生产和检(jian)测设(she)备(bei)，设(she)备(bei)能(neng)力应(ying)当能(neng)满足样品(pin)(pin)试(shi)制要(yao)求。

　　3.申报注(zhu)册质量(liang)管理体(ti)系核查(cha)的(de)生产地址应当保留用于注(zhu)册检(jian)验(yan)和临床(chuang)试验(yan)的(de)样品(pin)试制的(de)厂房与设(she)施，并满足试制量(liang)、型号规格的(de)要求。

　　（三）文件管理

　　1.设(she)(she)计(ji)和(he)开发原(yuan)始资(zi)料应(ying)当纳入文(wen)件管理。申请人应(ying)当保(bao)留产品设(she)(she)计(ji)开发或技术转(zhuan)让后验证的(de)(de)(de)研究数(shu)据(ju)，确(que)保(bao)数(shu)据(ju)的(de)(de)(de)真实性(xing)、完(wan)整(zheng)性(xing)和(he)可追溯性(xing)；除(chu)直接(jie)输出的(de)(de)(de)试验数(shu)据(ju)外，还应(ying)当保(bao)留设(she)(she)计(ji)开发过(guo)程中的(de)(de)(de)辅(fu)助(zhu)记(ji)录(lu)，如主(zhu)要物(wu)料领用记(ji)录(lu)、仪器设(she)(she)备使用记(ji)录(lu)、称(cheng)量记(ji)录(lu)、配制(zhi)记(ji)录(lu)等，确(que)保(bao)设(she)(she)计(ji)和(he)开发过(guo)程的(de)(de)(de)可追溯性(xing)。

　　2.对于委(wei)托生产样品的情形，申(shen)请人(ren)应当确保受托方(fang)的文件(jian)符合委(wei)托方(fang)质量(liang)管理(li)体系相关要求(qiu)，并有效控制，包括移交的相关研发资料和技(ji)术文件(jian)。

　　（四）设计(ji)和开发(fa)

　　医疗器械设计(ji)(ji)和(he)开(kai)发(fa)文档应当(dang)源于设计(ji)(ji)开(kai)发(fa)评审、验证、确认和(he)设计(ji)(ji)转换活动的相关文件(jian)，包(bao)含(han)设计(ji)(ji)开(kai)发(fa)程(cheng)(cheng)序、开(kai)发(fa)计(ji)(ji)划及建立的记录(lu)，应当(dang)保证对历次(ci)设计(ji)(ji)开(kai)发(fa)最终输出过(guo)程(cheng)(cheng)及其相关活动的可追溯性。

　　1.设计和开发输入(ru)一般应(ying)当包括法(fa)律法(fa)规(gui)、国家标(biao)准、行业标(biao)准、国内外指(zhi)南文件、参考物质、标(biao)准品(pin)(pin)或同类产品(pin)(pin)技术(shu)指(zhi)标(biao)、产品(pin)(pin)风险等，同时(shi)输入(ru)应(ying)当包含明(ming)确的适用范围。

　　2.设计(ji)(ji)和开发输出应当(dang)符合用(yong)户需求和产品设计(ji)(ji)需求，应当(dang)关注(zhu)产品适用(yong)范围(wei)、功(gong)能性、安全性、有效性、质量可控性。

　　无源(yuan)医疗器(qi)械应当重点(dian)关注原(yuan)材(cai)料组分要求(qiu)、原(yuan)材(cai)料的(de)理化特性(xing)和生(sheng)物相(xiang)容性(xing)等要求(qiu)，非一次(ci)性(xing)使用无菌产品在进行重复灭菌时原(yuan)材(cai)料应当符(fu)合的(de)性(xing)能要求(qiu)及可耐(nai)受重复灭菌的(de)研究(jiu)结果。

　　体(ti)外诊断(duan)试剂(ji)应当重点关注原材料(liao)的(de)供应商(shang)（生(sheng)(sheng)产商(shang)）信息，唯一性追溯(su)信息（如克隆号、核酸(suan)序列(lie)、产品追溯(su)编(bian)码等(deng)），主(zhu)要(yao)原材料(liao)质量控制要(yao)求和方(fang)法，工艺配方(fang)，质控品制备方(fang)法及质量控制方(fang)法，以及所需设备仪器等(deng)。核查生(sheng)(sheng)产工艺过(guo)(guo)(guo)程(cheng)(cheng)、反应体(ti)系如溶液配制、抗(kang)体(ti)包被过(guo)(guo)(guo)程(cheng)(cheng)、实验(yan)过(guo)(guo)(guo)程(cheng)(cheng)等(deng)的(de)确(que)定过(guo)(guo)(guo)程(cheng)(cheng)、确(que)定依据、实验(yan)数据等(deng)。

　　动物(wu)(wu)源(yuan)医疗器械应当重点关(guan)注动物(wu)(wu)的(de)种属（若风险与品系(xi)有关(guan)还需(xu)明确品系(xi)）、地(di)理(li)来(lai)源(yuan)（对(dui)无(wu)法确定地(di)理(li)来(lai)源(yuan)的(de)种属，提供来(lai)源(yuan)动物(wu)(wu)生(sheng)存期间的(de)识别与追(zhui)溯(su)要(yao)求）、年龄（与风险有关(guan)时(shi)适用，例(li)如动物(wu)(wu)对(dui)自(zi)然发生(sheng)的(de)传(chuan)播性海绵状脑(nao)病(bing)的(de)易感性）、取材部位和组织(zhi)的(de)类型、动物(wu)(wu)及取材组织(zhi)健康状况的(de)要(yao)求。

　　3.设计转换(huan)活(huo)动(dong)的记录应(ying)当表(biao)明设计和开发输出在(zai)成(cheng)为(wei)最终产品规范前得到验证，并保(bao)留验证记录，以确保(bao)设计和开发的输出适于(yu)生产。设计转换(huan)过(guo)程(cheng)中，应(ying)当重(zhong)点关注工(gong)艺(yi)研究及其确定工(gong)艺(yi)的试验数据、时间。

　　无源医疗器械应当重点关注主要原材料的加工性(xing)能、工艺流程、残留物(wu)控(kong)制(zhi)、化学反(fan)应的可控(kong)性(xing)等。

　　体外诊断试(shi)剂(ji)应(ying)当重点关(guan)注生产(chan)过(guo)程中过(guo)程参(can)数的(de)确定依据，小试(shi)产(chan)品与大批量(liang)生产(chan)产(chan)品是否存在(zai)性(xing)能(neng)(neng)差异、批间一致(zhi)性(xing)。应(ying)当关(guan)注原材(cai)料的(de)性(xing)能(neng)(neng)、工艺(yi)流程、产(chan)品性(xing)能(neng)(neng)、产(chan)品和原材(cai)料质量(liang)控制方法、量(liang)值传递方法等。

　　4.设计和开(kai)发验(yan)证(zheng)时，应(ying)当保(bao)存验(yan)证(zheng)活动的详细(xi)原始数(shu)据记录(lu)，包括测(ce)(ce)试方案、每一步的样本处理(li)、所用(yong)仪器设备使用(yong)记录(lu)、测(ce)(ce)试报告等。

　　生产(chan)工(gong)艺的验证(zheng)(zheng)和确认应(ying)当重(zhong)(zhong)点关注产(chan)品有效期或(huo)重(zhong)(zhong)复使(shi)用次数的验证(zheng)(zheng)记录(lu)、产(chan)品说明书和最小销售单元(yuan)标签的设(she)计记录(lu)、产(chan)品的包装设(she)计及包装完整性验证(zheng)(zheng)的记录(lu)等。

　　体外诊断(duan)试(shi)剂应当重点关注多批产品详细的实(shi)验(yan)数(shu)(shu)据，实(shi)验(yan)结(jie)果(guo)应当符合输(shu)出的技术(shu)指标要求(qiu)，保留(liu)详细完整的验(yan)证数(shu)(shu)据记录。

　　5.设(she)计和(he)开发更(geng)改(gai)(gai)(gai)包括产品(pin)更(geng)改(gai)(gai)(gai)、引(yin)用文件(jian)更(geng)新、设(she)计转换的更(geng)改(gai)(gai)(gai)（如设(she)备(bei)、原料(liao)供(gong)应(ying)商、工艺、环境等(deng)）、来自(zi)外部的更(geng)改(gai)(gai)(gai)要求（检验、动(dong)物实验、临床试验、技术审评更(geng)改(gai)(gai)(gai)意(yi)见）、强(qiang)制(zhi)性(xing)医疗器械(xie)标准变化引(yin)发的更(geng)改(gai)(gai)(gai)等(deng)，应(ying)当重点(dian)关注申请人(ren)是否(fou)对更(geng)改(gai)(gai)(gai)进行了风险评估、验证或(huo)确(que)认。

　　若检验机(ji)构(gou)对受检样品提出了整(zheng)(zheng)改要求，应当(dang)在设(she)计开发过程中落实、验证并确(que)认整(zheng)(zheng)改措(cuo)施(shi)的有(you)效性，并保留相关记(ji)录。

　　（五）采购

　　1.送检产品(pin)(pin)及(ji)临床(chuang)试(shi)(shi)(shi)验样(yang)(yang)品(pin)(pin)所需(xu)的原材(cai)料（包括与产品(pin)(pin)直(zhi)接(jie)接(jie)触的包材(cai)、软(ruan)件(jian)或(huo)服务(wu)）应(ying)(ying)(ying)当具有合(he)法来(lai)源证明(ming)（如供货协议、订单(dan)、发票、入(ru)(ru)库单(dan)、送货单(dan)、批准证明(ming)性文(wen)件(jian)复(fu)印件(jian)等）。主要原材(cai)料购入(ru)(ru)时间(jian)(jian)或(huo)供货时间(jian)(jian)应(ying)(ying)(ying)当与样(yang)(yang)品(pin)(pin)试(shi)(shi)(shi)生产时间(jian)(jian)对应(ying)(ying)(ying)，购入(ru)(ru)量应(ying)(ying)(ying)当满(man)足(zu)样(yang)(yang)品(pin)(pin)试(shi)(shi)(shi)生产的需(xu)求(qiu)，应(ying)(ying)(ying)当有检验报告(gao)。

　　2.关(guan)键部件(jian)和元(yuan)器件(jian)、产(chan)品预期与人体接触部分的原材料的采购控制记录(lu)应当符合产(chan)品设计需求并可追溯。

　　3.体外诊(zhen)断试剂(ji)质控(kong)品、校(xiao)准(zhun)品、企(qi)业参考(kao)品的原材料(liao)采(cai)购(gou)如涉及人体来源的样(yang)本，应当重(zhong)点关注相应原料(liao)的检测(ce)方法、检测(ce)过程、检测(ce)数据和(he)检测(ce)记(ji)录，同(tong)时关注生物安(an)全(quan)性的检测(ce)记(ji)录。其他(ta)原材料(liao)的采(cai)购(gou)应当有(you)采(cai)购(gou)合同(tong)或(huo)采(cai)购(gou)记(ji)录。

　　4.现行(xing)法规已有(you)明确规定的(de)，根据产品技术要(yao)求附录，涉及(ji)主要(yao)原(yuan)材(cai)(cai)(cai)料及(ji)供应(ying)(ying)商要(yao)求的(de)，查看供应(ying)(ying)商是(shi)否为原(yuan)材(cai)(cai)(cai)料的(de)生(sheng)产商，如技术要(yao)求中的(de)供应(ying)(ying)商不是(shi)原(yuan)材(cai)(cai)(cai)料的(de)生(sheng)产商，可(ke)根据原(yuan)材(cai)(cai)(cai)料出厂检验报告核(he)实原(yuan)材(cai)(cai)(cai)料的(de)生(sheng)产商，着重核(he)查在多批(pi)产品的(de)生(sheng)产过程中原(yuan)材(cai)(cai)(cai)料生(sheng)产商是(shi)否发(fa)生(sheng)变化(hua)，如发(fa)生(sheng)变化(hua)是(shi)否进(jin)行(xing)过变更注册。

　　变(bian)更过程中如果原(yuan)材料生(sheng)产商发(fa)生(sheng)变(bian)化，原(yuan)材料本身如抗原(yuan)（来源(yuan)、氨(an)基酸序列(lie)、构象等）、抗体（来源(yuan)、细胞株等）、引物(wu)探针序列(lie)等不应发(fa)生(sheng)变(bian)化。

　　（六）生产

　　1.动物源性医疗器械(xie)，应(ying)当(dang)核查灭活和去(qu)除病毒和/或(huo)传染性因子工(gong)艺(yi)和降低动物源性材料免疫原性的方法和/或(huo)工(gong)艺(yi)。

　　2.注册检(jian)(jian)验(yan)、临床试验(yan)研究所(suo)用样品的批（台）记录，应当有可追溯性(xing)。检(jian)(jian)验(yan)报告中(zhong)的送检(jian)(jian)样品批号(hao)（编号(hao)/序(xu)列号(hao)等）及规格(ge)型号(hao)、送检(jian)(jian)时间、检(jian)(jian)验(yan)依(yi)据、检(jian)(jian)验(yan)结论、关(guan)键原料和/或部(bu)件等信息、校准物(wu)质(zhi)(zhi)和/或质(zhi)(zhi)控物(wu)质(zhi)(zhi)等信息，及后(hou)附检(jian)(jian)验(yan)样品照(zhao)片、标签(qian)等信息，应当与生产批记录相符并可追溯。

　　3.临床试验样品批(pi)号（编号/序(xu)列(lie)号等）及规格(ge)型号应(ying)当与生产批(pi)记录相符并可追溯(su)。

　　4.体外诊断试剂应当核查多(duo)批产品(pin)的(de)生(sheng)(sheng)(sheng)产记录，包括不(bu)同工作液的(de)配制浓度(du)、生(sheng)(sheng)(sheng)产工艺过(guo)程(cheng)、过(guo)程(cheng)质(zhi)量控制等是否(fou)一致且符合(he)设(she)计输出的(de)要求，尤其(qi)是生(sheng)(sheng)(sheng)物活性材(cai)料(liao)的(de)浓度(du)、活性应当确保稳(wen)定(ding)，符合(he)相关标准(zhun)。性能评估(gu)、注(zhu)册检验(yan)样(yang)(yang)品(pin)和临床试验(yan)用(yong)样(yang)(yang)品(pin)应当是在(zai)符合(he)《医疗器械生(sheng)(sheng)(sheng)产质(zhi)量管理规范》的(de)条件下(xia)生(sheng)(sheng)(sheng)产的(de)。应当关注(zhu)原材(cai)料(liao)的(de)物料(liao)平衡。

　　（七）质量控制

　　1.应当保存注册检验(yan)(yan)(yan)(yan)、动物实验(yan)(yan)(yan)(yan)研究、临(lin)床试(shi)验(yan)(yan)(yan)(yan)研究所(suo)用样品(pin)的检验(yan)(yan)(yan)(yan)记录（含(han)进货(huo)检验(yan)(yan)(yan)(yan)、过程检验(yan)(yan)(yan)(yan)和成品(pin)检验(yan)(yan)(yan)(yan)的检验(yan)(yan)(yan)(yan)记录、检验(yan)(yan)(yan)(yan)报(bao)告或者证(zheng)书(shu)等(deng)），应当具有可(ke)追溯性(xing)。

　　2.体(ti)外诊断试剂(ji)溯源过(guo)程(cheng)应(ying)当合理，每(mei)批产品赋值过(guo)程(cheng)及实验数据(ju)应(ying)当具有一致性。

　　3.原材料进货检(jian)(jian)验(yan)的检(jian)(jian)测项目应当符合产品技术要求中对原材料要求，如不完全(quan)一致应当说(shuo)明理由，必(bi)要时(shi)对重要指标也(ye)应当进行验(yan)证。

　　4.应当核查(cha)半成品(pin)与成品(pin)检验项目及规程(cheng)，检验项目的设(she)置应当科学合理并提供依据。

　　5.应当能提供(gong)试(shi)制(zhi)样(yang)(yang)品(pin)(pin)或(huo)留样(yang)(yang)品(pin)(pin)，样(yang)(yang)品(pin)(pin)试(shi)制(zhi)数(shu)量和(he)规格型号应当能满(man)足自测、注册(ce)检验(yan)(yan)和(he)临床(chuang)试(shi)验(yan)(yan)（临床(chuang)评价）的(de)需要，样(yang)(yang)品(pin)(pin)去向应当可追溯，并保存至注册(ce)核(he)查之(zhi)后。

　　五、样品真实性核查

　　（一(yi)）产品(pin)检(jian)(jian)验(yan)(yan)(yan)样(yang)品(pin)，包括送检(jian)(jian)样(yang)品(pin)批号(hao)（编(bian)号(hao)/序(xu)列号(hao)等(deng)）及规格型号(hao)、送检(jian)(jian)时间、检(jian)(jian)验(yan)(yan)(yan)依据、检(jian)(jian)验(yan)(yan)(yan)结论、关键原料和(he)/或部(bu)件等(deng)信息(xi)(xi)、校(xiao)准物质和(he)/或质控物质等(deng)信息(xi)(xi)，检(jian)(jian)验(yan)(yan)(yan)样(yang)品(pin)照片(pian)、含独(du)立软(ruan)件发布版本信息(xi)(xi)的照片(pian)、标签等(deng)信息(xi)(xi)，应当(dang)与生产批记录相符并可追溯。

　　（二）临床(chuang)试(shi)验样品，包括(kuo)临床(chuang)试(shi)验样品批(pi)号（编号/序列号等）及规格型号应(ying)当与生产批(pi)记录(lu)相符(fu)并可(ke)追溯。

　　（三）研制(zhi)生产(chan)(chan)的样品(pin)(pin)批(pi)(pi)(pi)(pi)次(ci)及生产(chan)(chan)批(pi)(pi)(pi)(pi)号(hao)或产(chan)(chan)品(pin)(pin)编号(hao)、规格型号(hao)/包装规格、每批(pi)(pi)(pi)(pi)数(shu)量(liang)、送检样品(pin)(pin)和临床试验样品(pin)(pin)批(pi)(pi)(pi)(pi)号(hao)及数(shu)量(liang)、留样品(pin)(pin)批(pi)(pi)(pi)(pi)号(hao)及数(shu)量(liang)、现存(cun)样品(pin)(pin)生产(chan)(chan)批(pi)(pi)(pi)(pi)号(hao)或产(chan)(chan)品(pin)(pin)编号(hao)及数(shu)量(liang)、主要原(yuan)材料批(pi)(pi)(pi)(pi)号(hao)及数(shu)量(liang)等应当(dang)可追(zhui)溯。

　　（四(si)）过程(cheng)检验原(yuan)始(shi)记(ji)录、出(chu)厂检验原(yuan)始(shi)记(ji)录应当满足设计(ji)输出(chu)的检验规(gui)程(cheng)与产品(pin)技术要求(qiu)的规(gui)定。

　　（五(wu)）如(ru)需留样(yang)(yang)应当(dang)能查见留样(yang)(yang)产品，并保留样(yang)(yang)品台帐、留样(yang)(yang)观察记(ji)录。

　　（六）应当保(bao)留用于样品(pin)生(sheng)产的原材(cai)料(liao)采(cai)购记(ji)(ji)录，用于样品(pin)生(sheng)产的批记(ji)(ji)录中所记(ji)(ji)载的原材(cai)料(liao)的采(cai)购记(ji)(ji)录，如原料(liao)品(pin)名、型号(hao)规格、批号(hao)、材(cai)质（牌号(hao)）、供应商(shang)（生(sheng)产商(shang)）、质量标准及(ji)(ji)进货验收、采(cai)购凭(ping)证(zheng)、出(chu)入库(ku)记(ji)(ji)录及(ji)(ji)台帐等。采(cai)购记(ji)(ji)录的相关(guan)信息应当与注(zhu)册检验报告中载明(ming)的内容相一致。

　　（七）真实性核查包括(kuo)但(dan)不限(xian)于(yu)以上情况，核查设计(ji)开发过程合规(gui)和真实性应当(dang)全(quan)面(mian)、客观。